发展“绿色经济”已成为全球共识，倡导与推广“绿色制药理念与战略行动业”已在全球范围内展开。毫无疑问，我国是全球的制药大国，置身于碳中和、碳达峰的国际浪潮下，重新思考与发展我国制药产业的未来之路，将会是未来几十年来的重要议题。尤其在我国，医药工业的产业结构，又多集中在原料药、中间体等高耗能、高污染性的产业链端，寻求绿色制药的关键技术，探索药物新的合成路径，将变得尤为重要。
连续流反应技术起源于二十世纪九十年代，因其安全、高效、高质与低成本等特点，吸引了国内越来越多的研究者关注和深入研究。
连续流反应技术能够以很小的反应器体积实现很高的产能和很好工艺性能，从而在源头上减少事故发生的可能性，真正从本质上减少造成危害的程度，减少意外发生时的损失，体现了连续流技术本质安全的核心价值。连续流技术的另一个核心价值，以连续式操作代替间歇式操作，使得全自控成为可能。连续流工艺生产的自动化程度高，可大幅度减少人工成本，缩短反应时间，提高收率。通过对过程分析技术(PAT)、在线检测技术的应用，可以做到实时质量监控，从而让产品质量更可靠。
因此连续流生产将会对我国制药产业的未来发展带来巨大机遇。
研究背景
近年来，连续流化学在精细化学品领域越来越受到重视。有一些综述性的文章或者教科书也分章节对连续流化学的应用作专门讨论。
可以有效的控制反应条件；
可以快速进行工艺条件的筛选；
易于实现化合物从实验室规模放大到工业化生产。
（一）
含硫化合物连续流工艺研究
该综述在含硫化合物方面做了比较重点的介绍，有含硫杂环化合物的制备，磺酸盐和亚磺酸盐的制备，硫脲的制备以及其他含硫化合物参与的反应等（图1）。
图1. 含硫化合物的连续流反应研究
在这些应用实例中有单独应用连续流技术的案例，还有连续流技术与光化学结合的案例，以及连续流技术与电化学相结合的案例。部分案例作者还对连续流工艺和传统工艺进行了对比，连续流工艺在产品通量、反应时间或者物料用量方面表现了显著的优势。
01
连续流技术与光化学结合
Aleman等报道了连续光化学合成来制备异噻唑。（图1，a）
图1,a: 连续光化学合成来制备异噻唑
作者用α-亚胺氧基酸作为起始原料，在10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐作为光催化剂，和可见光照射下，失去二氧化碳和丙酮，然后环化合成异噻唑2。作者使用了一个18 mL PFA管式反应器，在40 W的蓝光二极管照射下制备了一系列化合物，产品收率适中，但产量是常规条件下的140倍。
图1，h：对甲氧基苯甲醛连续合成氟甲氧基硫酯25
在伊红Y催化和蓝色LED照射下，对甲氧基苯甲醛会生成的酰基自由基，然后与硫代磺酸盐24反应生成氟甲基硫酯，通过连续合成的方式可以达到每天15 g的产率。
02
固定床连续流反应器
文章报道了两篇利用含磺酸基的固定床连续流反应器的文献（图2），分别相对于釜式反应做了比较，结果表明在所有案例中，通量，反应时间和收率等方面连续流工艺都要优于釜式工艺。
图2. 用磺酸催化的连续流反应研究
Singh和Pabbaraja利用磺化氧化石墨烯（SGO）作为多相催化剂催化不同取代基的苯甲醛和1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺57缩合和环化，得到吡唑嘧啶酮衍生物。
此外，作者开发了一个多步骤的过程制备生物活性的吡唑嘧啶酮，如西地那非及其类似物，在比较短的停留时间条件下得到了较高的产率如图2。西地那非的多步连续合成总反应时间32.35 min，总收率65%。
03
连续流技术在含硫药物合成中的应用
文章还报道了近几年连续流技术在含硫药物合成中的应用，主要有抗疟药物2-（二本甲硫基）苯并[d]恶唑合成，治疗酒精成瘾的二硫化四乙基秋兰姆，环氧合酶-2（COX-2）抑制剂塞来昔布和治疗泌尿系统结石和良性前列腺增生的药物(R)-坦索罗辛等（图3）。
图3. 连续流合成含硫药物的研究
Kim等人报道了抗疟药物2-（二本甲硫基）苯并[d]恶唑的连续合成。其主要过程为2-巯基苯并[d]恶唑59的溶液与n-BuLi通过一个Y型混合器后在第一个毛细管反应器中反应脱去侄子形成锂盐，在第二个反应器中锂盐与二苯基溴甲烷发生亲核取代，在非常短的反应时间后，得到2-（二本甲硫基）苯并[d]恶唑的产率为75%（图3，a）。
Kobayashi等报道了利用连续流方法制备（R）-坦索罗辛，已经开发了两种用于合成的多相催化剂。通过四次催化转化，且不需要分离或纯化任何中间体或副产物得到（R）-坦索罗辛总收率为60 %，ee 值64 %（重结晶后ee值为 99 %）。
（二）
有机硒化合物连续流工艺研究
有机硒化合物由于其可能合成具有非凡生物活性和高附加值的绿色化学试剂，在过去的二十多年研究热度逐渐上升，近期也开始有一些硒参与的连续流工艺报道（图4）。
图4. 硒参与的连续流工艺
Santi等开发了用SeO2和双氧水氧化硫醚制备亚砜和砜的连续流工艺，同时还报道了第一个制备双硒基苯甲酸的反应并第一个将该反应利用连续流技术实现(图4 a&b)。除此以外还有利用连续光化学反应制备三氟甲基硒基的反应报道。
（三）
研究汇总
连续流技术在有机硫化学领域的应用是一个非常有价值的研究方向。
在有机硒化学方面，由于目前报告的例子数量较少，还有进一步研究的空间。
连续流技术与其他方法如光化学和电化学等可以很好的配合应用已有很多文献报道，在氧族有机化合物方面也同样适用，也是连续化学在氧族有机化学领域的重点研究方向之一。
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